一•有機鍺抗癌實驗和臨床研究
1•羧乙基鍺倍半氧化物(Carboxyethyl Germanium Sesquioxide, Ge-132)Ge-132是一種具有獨特化學結構和理化特性的有機鍺化合物,1967年由日本淺井一彥最早合成。Ge-132對艾氏腹水瘤的抑制率為25.91%;可使80%AH66肝癌腹水型小鼠存活62天以上;可治療S180腹水型小鼠30天生存率達50~70%[3];能延長大鼠同系膀胱癌BC17的壽命,抑制甲基膽蒽烯誘發(fā)的小鼠腫瘤的產(chǎn)生。Ce-132抑瘤活性與藥途徑和療程有關。口服或腹腔給藥時,對艾氏腹水瘤抑制顯著,而靜脈給藥時則對MethA 纖維瘤抑制作用顯著,采用最適量100mg/kg/d,連續(xù)7天給藥,對Lewis肺癌抑制率可達49%,并且能增強5-FU對Lewis肺癌的抑瘤和抗轉移作用,恢復遲發(fā)型過敏反應和體重。另外,Ge-132具有對乏氧細胞輻射增敏的特點,以0.02MdeG-132 進行輻射敏化實驗,可選擇性使乏氧腫瘤細胞敏感性提高43%。
對不同類型人類腫瘤進行了Ge-132一期和二期臨床實驗,對胃癌、肺癌、胰腺癌、子宮癌、乳腺癌、前列腺癌以及多發(fā)性骨髓癌等均有較好療效,未見副作用。曾報道1例71歲女性肺癌患者,經(jīng)3個月(每日用量30mg)治療后,病兆完全消失;另一例69歲男性皮膚癌肝轉移患者曾經(jīng)2個月治療(每日用量90mg)后,轉移兆也完全消失。
2•螺鍺(Spirogermainm,SG)
SG為含鍺的氮雜螺烷化合物,最早由C•M•McCloskey與70年代末期研制而成。動物實驗證實,SG能治療腹腔移植性瓦克事癌肉瘤,32mg%/kg/d連續(xù)9天給藥,50%生命延長,45天存活率達50%;對大鼠乳腺癌和前列腺癌具有中度抑制作用;但對L1210和P388白血病、B16黑色素瘤以及Lewis肺癌無抑制瘤作用。
SG對Hela細胞、K502細胞等瘤株均有體外直接殺傷作用,與5-FU或順鉑合用有協(xié)同作用。
近年來,日本、美國、瑞典等國家進行了廣泛一期和二期臨床實驗,證實SG對惡性淋巴瘤、卵巢癌、大腸癌、子宮頸癌、前列腺癌及黑色素瘤療效較佳,且完全沒有骨髓毒性。
3•其他類型有機鍺
目前已篩選出許多抗癌作用強、毒性極低的有機鍺,如呋喃鍺衍生物及卟啉鍺化合物。前者具有很高抗癌活性,對黑色素瘤、Lewis肺癌等有較佳療效,被為是很有前途的抗癌藥;后者化合物中的鍺具有光敏作用的卟啉上的氮以配位相連,動物實驗發(fā)現(xiàn),6只帶瓦克癌肉瘤256只的大鼠給藥照射后,完全治愈。對IMC腫瘤治愈率達16%,對B16黑色素瘤的治愈率為67%.
二•有機鍺抗癌機理研究
目前,有機鍺抗癌機理仍不十分清楚,現(xiàn)有的研究結果提示主要與下列因素有關。
1. 降低癌細胞的生物電位
淺井一彥人為,癌細胞的生物電位比正常細胞高,易于裂殖變化。有機鍺化合物中鍺其外層電子為4S2、4p2,可產(chǎn)生電荷轉移和游離基,自由電子可從高位癌細胞奪取氫從而降低癌細胞電位,阻抑癌細胞繁殖。
2•增強宿主免疫功能
Ge-132本身無直接細胞毒作用,抗癌機制可能主要是通過宿主介導的免疫機理。也已證明,Ge-132是一種新的干擾素誘敵劑,能在體內(nèi)誘導人或小鼠產(chǎn)生Y-干擾素。小鼠口服Ge-132(10~1000mg/kg)24小時后,血清中誘導的干擾素滴高度到達高峰,與脾NK細胞活性增高相并行,此時提取的血清其抗癌活性最高。若用酸、一、胰蛋白酶或抗Y-干擾素抗體等方法使Y-于擾素失活,則血清抗癌活性喪失。此外,Ge-132也能提高巨噬細胞活性。
3•抑制蛋白質、DNA和RNA合成
SG對體內(nèi)外多種瘤細胞株均有直接細胞毒作用。Rice等試驗表明,細胞毒作用是用于SG對蛋白質抑制的結果,最初并不抑制DNA和RNA的合成。而Schein等發(fā)現(xiàn),低濃度SG(0.005mM)就顯著抑制DNA、RNA和蛋白質合成。Hill的工作進一步證實,SG主要抑制蛋白質合成,只有當培養(yǎng)物中藥物濃度使瘤細胞呈現(xiàn)顯著死亡時,才有DNA和RNA的抑制。SG對瘤細胞抑制無周期特異性。
三•有機鍺的毒副作用
Ge-132毒性極低,大鼠口服量大與10g/kg才產(chǎn)生急性毒性。慢性毒性試驗中,大鼠和狗每日口服30~3000mg/kg,長達6個月,未出現(xiàn)異常癥狀,各種功能實驗、血象、臟器重量都與正常無異,且均有存貨,豚鼠皮膚刺激試驗時,用1%濃度藥物連續(xù)涂抹皮膚2周,未出現(xiàn)皮膚角化、紅腫或皮炎等反應。臨床觀察中未見明顯副作用。
SG的毒性試驗表明,小鼠LD10為105~147mg/m2,最高安全劑量為靜注12.5mg/m2,致死量為800mg/m2;狗在劑量為100mg/m2時,仍不產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性,較大劑量時可出現(xiàn)顫抖、眼球震顫以及肝功能異常等,但無骨髓毒性表現(xiàn)。一期臨床試驗中,快速靜注SG超過32mg/m2,可導致可逆性輕微中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性,但同樣較大劑量SG與15~30分鐘內(nèi)緩慢輸入,神經(jīng)毒性可克服,每周重復劑量802~120mg/m2也未出現(xiàn)毒性。SG的神經(jīng)毒性可能與神經(jīng)性毒細胞作用有關。在相對大劑量和連續(xù)用藥時,均未見骨髓、血液、腎、肝毒性。二期臨床試驗中,個別患者用藥后肺功能受到影響。
四•結語
有機鍺是一種結構特殊的新型抗癌藥。具有抗癌普廣、毒性極低、沒有骨髓毒性特點,優(yōu)于絕大多數(shù)抗癌藥。有機鍺在防癌癥、作為化療輔佐藥等方面具有廣闊前途。目前,國內(nèi)外對有有機鍺抗癌作用的研究方興未艾,今后渴望在以下幾方面取得較大進展:(1)定向合成新的具有更高抗癌活性的有機鍺,并用于臨床;(2)有機鍺抗癌確切機理的探索;(3)含鍺防癌保健食品、飲料的開發(fā)。
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